The Association between EGFR Gene Amplification and the Prognosis in Non-small Cell Lung Cancer: A meta-analysis

doi:10.3779/cjlc.v12i12.1058

Chinese Journal of Lung Cancer, Vol 12, No 12 (2009)

New Pharmacy Faculty Enculturation to Facilitate the Integration of Pharmacy Disciplines and Faculty Retention

表皮生长因子受体基因扩增在非小细胞肺癌
预后中作用的meta分析

王志杰^△ 杨鹭^△ 安彤同赵军白桦段建春吴梅娜卓明磊王玉艳王洁

摘要

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【摘要】背景与目的 研究表明探讨表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因扩增与非小细胞肺癌预后的可能相关，但各研究结论不一。本研究通过meta分析，评价了EGFR基因扩增在不同人种以及不同治疗情况下的预后意义。方法检索PubMed、Cochrane图书馆以及CNKI中文数据库中研究细胞EGFR基因扩增与非小细胞肺癌预后关系的文献，根据欧洲肺癌工作组提供的专门的评分标准对纳入的文献进行质量评估，收集每个文献的风险比（hazard ratio, HR）及95%可信区间（confidence interval, CI），应用meta分析对文献进行定量综合分析。结果共入选17篇文献，应用表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）治疗的12项研究共入选病例1 221例，结果显示扩增阳性患者预后优于扩增阴性患者（HR=0.82, 95%CI: 0.68-0.99, P=0.04）；欧美人种基因扩增阳性对EGFR-TKI疗效有明显的预测作用（HR=0.42, 95%CI: 0.31-0.57, P<0.001）。未应用EGFR-TKI治疗的8项研究共入选病例658例，结果显示扩增阳性与阴性患者死亡风险相当（HR=1.14, P=0.12）；其中亚洲人中基因扩增者较未扩增者预后差（HR=1.88, 95%CI: 1.21-2.93, P=0.005）。结论 EGFR基因扩增在欧美人中可能是EGFR-TKI治疗的阳性疗效预测指标，对于亚洲人预测意义不明显。另外，在未接受EGFR-TKI治疗的亚洲人中，EGFR基因扩增阳性者预后较差。

【关键词】表皮生长因子受体；肺肿瘤；预后；meta分析

【中图分类号】R734.2 DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2009.12.05

Abstract

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The Association between EGFR Gene Amplification and the Prognosis in Non small Cell Lung Cancer: A meta-analysis

Zhijie WANG^△, Lu YANG^△, Tongtong AN, Jun ZHAO, Hua BAI, Jianchun DUAN, Meina WU, Minglei ZHUO,
Yuyan WANG, Jie WANG

Key laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Department of Thoracic Oncology, Peking University School of Oncology, Beijing Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142, China

^△equal contributions to the article
Corresponding author: Jie WANG, E-mail: wangjie_cc@yahoo.com

【Abstract】Background and objective Many studies concluded that epidermal growth factor receptor (EGFR) gene amplification might be related with the prognosis in non-small cell lung cancer. However, the results were not consistent. To identify whether EGFR gene amplification could affect the prognosis, a meta-analysis was conducted based on the published works. Methods According to inclusion and exclusion criteria, articles were selected from medical electronic databases searching, including PubMed, Cochrane library and CNKI. The qualities of included articles were scored based on the European Lung Cancer Working Party scale, and the hazard ratio (HR) and the 95% confidence interval (CI) were also collected. Meta-analysis was completed using software Review Manager 4.2. Results Forest plot from 12 studies in which 1 221 included patients were all treated with EGFR-TKI showed that the prognosis of patients harboring EGFR gene amplification were superior to negative ones (HR=0.82, 95%CI: 0.68-0.99, P=0.04), and for Caucasian patients who received EGFR-TKI, the survivals were longer in EGFR gene amplification positive cases than those without amplification (HR=0.42, 95%CI: 0.31-0.57, P<0.001). Meta results from 8 studies in which 658 included patients did not receive EGFR-TKI indicated that the casualty hazard of amplification positive patients was comparable with negative ones. However, for Asia patients who failed to receive EGFR-TKI, the prognosis of patients with EGFR gene amplification were inferior to negative ones (HR=1.88, 95%CI: 1.21-2.93, P=0.005). Conclusion EGFR gene amplification may be a positive predictive factor in terms of survival for Caucasian patients receiving EGFR-TKI rather than Asia patients. However, the prognosis was inferior in Asia patients with EGFR amplification to those without the amplification, if they failed to receive EGFR-TKI.

【Key words】Epidermal growth factor receptor; Lung neoplasms; Prognosis; meta analysis

肺癌是我国首位的导致死亡的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占85%左右。近年来，随着分子靶向治疗的应用，越来越多的患者从中获益，尤其对于经过基因筛选后的优势人群。临床上应用较为广泛的是EGFR相关基因的疗效预测作用，如EGFR基因突变的患者服用小分子酪氨酸激酶抑制剂的有效率高，且生存期延长[1,2]。另一个报道较多的EGFR相关的分子指标-EGFR基因扩增也被认为对EGFR-TKI疗效预测及生存有影响。但是各家报道的结论似乎并不一致，少有报道评述其在欧美人种中的差异，而且各家报道的病例数均偏少，单一样本的结论难以推广至整个人群。因此，我们运用meta分析的方法对以往关于EGFR基因扩增的预后作用的研究结果进行综合定量分析，评价其对非小细胞肺癌预后的影响以及其在欧美人种间的差异。

1 资料和方法

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1.1 数据库

PubMed（至2009年4月），Cochrane图书馆（2009年第2期）和中国期刊全文数据库（CNKI）（1979年-2009年），检索文献截止时间均为2009年4月。

1.2 检索策略及原文获取

英文全文数据库使用自由词检索，检索词包括：①epidermal growth factor receptor OR EGFR OR HER1 OR erbB1；②non-small lung cancer OR non small lung cancer OR non-small lung carcinoma OR non small lung carcinoma OR non-small-lung cancer OR non-small-lung carcinoma OR NSCLC；③amplification OR high gene copy number OR high polysomy；④prognosis OR prognostic OR survival。检索语种为英语。中文数据库使用关键词检索“表皮生长因子受体”、“非小细胞肺癌”以及“预后”。各文献中有用的参考文献亦作为本研究入选文献。文献全文从上述电子期刊全文数据库获取或从图书馆外文期刊数据库获取。

1.3 文献纳入标准

所选文献必需同时满足以下条件：①研究对象为非小细胞肺癌；②研究EGFR基因扩增与非小细胞肺癌预后的关系；③有完整的非小细胞肺癌预后的指标如生存率、生存曲线、HR及95%CI等；④研究对象为术后I-IIIa期的患者随访时间超过3年，对于IIIb-IV期患者随访时间超过1年；⑤对于同一作者的多次报道文献，采用最新或最完整的报道。本研究纳入的文献均为全文，仅限于已公开发表的文献，所有的数据均从原文获得。

1.4 文献排除标准

符合下列之一的文献均被排除：①动物研究或肺癌细胞系的研究；②非原发性肺癌的研究如转移癌或复发癌；③小细胞肺癌的研究；④未提供生存资料如生存率、生存曲线或HR的文献；⑤随访时间少于前述标准的文献。

1.5 文献质量评估

由3名临床医生及1名实验室工作人员各自独立地对入选文献进行质量评估。采用欧洲肺癌工作组提供的肺癌生物预后因子文献的质量评分标准[3]，对每篇入选文献进行具体评分。评分系统对文献的四个方面进行评分，即：①设计的科学性；②实验方法的描述；③病人、标本的一般情况概述；④结果分析。每个方面的最高得分为10分，整体总分为40分。最后得分以百分数形式表示，分值越高反映文献的质量越好。

1.6 信息采集及统计分析

评价预后的指标主要有3种：生存率、生存曲线及HR，本研究以HR为效应统计量探讨EGFR基因扩增与非小细胞肺癌预后的关系。对于仅提供生存曲线及P值的研究，根据Parmar等[4]提供的方法计算HR及其95%CI。

采用Review Manager 4.2分析软件，对所选文献结果进行定量综合分析。异质性检验采用χ²检验，P>0.05为研究间无异质性，采用固定效应模型进行加权合并；反之为存在异质性，应用随机效应模型对统计量进行加权合并。发表偏倚采用漏斗图分析法来评价。本研究涉及计数资料，结果应用相对危险度（relative risk, RR）及其95%CI表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

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2.1 入选研究的一般情况

在相应的数据库中按照材料与方法中的检索词初步检索获得141篇文献。由4位独立评估者通过阅读文献摘要，获得42篇可能可评价的文献，进行全文阅读。进一步排除未提供生存资料的研究2篇，生存随访期未达1年的研究2篇，未直接比较EGFR基因扩增与否间生存差异的研究4篇，研究对象仅为脑转移患者的研究1篇，主要研究目的为分子标志物之间的相关性（如EGFR表达与RAS、Her-2或下游基因等之间的相关性；EGFR蛋白表达、基因扩增与突变间的相关性等）而未探讨生存的研究9篇，仅探讨EGFR基因扩增对TTP（time to progression, TTP）的影响而未涉及OS（overall survival, OS）的研究2篇。另外1篇个案报道，1篇以C225作为靶向治疗的文献以及1篇未记录EGFR-TKI治疗情况的文献也被排除。研究对象为同一人群的2篇中选取样本量较大的文献。最终入选17篇[5-21]，均为英文文献。其中1篇[5]来自Cochrane图书馆，该文献同样可在PubMed中检索到。其余16篇文献均来自PubMed数据库。其中3篇文献[6,7,8]报道的病例既包括曾服用EGFR-TKI的患者，也包括未曾服用过EGFR-TKI的患者，所以每篇文献被提取数据两次。入选文献的一般情况如表1所示，样本例数为27-262，研究对象均为非小细胞肺癌，其中3篇针对I-IIIa期患者，其它均为进展期患者（包括术后复发以及IIIb-IV期）。大部分研究采用FISH检测EGFR基因扩增，判定标准包括：①>40%的细胞基因拷贝数≥4；②出现密集的EGFR基因束；③EGFR基因与所在染色体的比率≥2或>10%的可分析细胞中基因拷贝数≥15。7篇文献的研究人群为亚洲人种，其余均为欧美人种。

2.2 文献质量评估

见表2。因接受EGFR-TKI治疗可能对生存产生影响，故HR合并按照研究对象是否接受该治疗分别进行。对于曾接受EGFR-TKI治疗（a）的12项研究以及未曾接受EGFR-TKI治疗（b）的8项研究，总分质量评分分别介于64.5%-80%和52.5%-77.5%，平均分为72.04%和68.44，两组中预后相关和预后无关的研究在文献质量各指标间均无统计学差异。另外，研究病例数与文献质量评价指标间亦无相关性。但是获取HR的方法与部分指标明显相关，在（a）组表现为总分、实验设计和结果分析，而在（b）组表现为总分、一般情况和结果分析。

2.3 数据提取和合成

在纳入分析的17篇文献中，有6篇直接提供了HR及其95%CI，4篇仅提供HR，其95%CI根据生存率求得，其余7篇的HR由Log-rank P值求得。具体见表3。

2.4 meta分析结果

见表4。在应用EGFR-TKI治疗的12项研究中，6项报道EGFR基因扩增对预后有显著意义（扩增阳性者生存期延长），5项报道EGFR基因扩增对预后无影响，1项报道对预后有阴性预测意义（扩增者生存期较短）。共入选病例1 221例，经χ²一致性检验存在异质性（P=0.002），选择随机效应模型，合并HR为0.82（P=0.04），95%CI为0.68-0.99（图1A）。以欧美人种为研究对象的研究有7项，共658例，经χ²一致性检验具有同质性（P=0.06），选择固定效应模型，合并HR为0.42（P<0.001），95%CI为0.31-0.57（图1B）。而以亚洲人种为研究对象的5项研究，共288例，χ²一致性检验提示P=0.05，采用固定效应模型和随机效应模型所合并的HR分别为1.43和0.99，均无统计学差异（P=0.51和0.97）。

在未应用EGFR-TKI治疗的8项研究中，仅2项报道EGFR基因扩增患者生存期短于未扩增患者，另外6项报道EGFR基因扩增对预后无影响。共入选病例658例，经χ²一致性检验存在异质性（P=0.003），选择随机效应模型，合并HR为1.14（P=0.12），95%CI为0.97-1.35。以欧美人种为研究对象的研究有6项，共576例，经χ²一致性检验存在异质性（P=0.02），选择随机效应模型，合并HR为1.06（P=0.48），95%CI为0.90-1.26。而以亚洲人种为研究对象的研究仅2项，共371例，χ²一致性检验具有同质性（P=0.12），采用固定效应模型，合并HR为1.88（P=0.005），95%CI为1.21-2.93（图1C）。

2.5 发表偏倚分析及敏感性分析

对纳入的研究按是否接受EGFR-TKI治疗分别绘制漏斗图（图2A、2B）。大部分研究呈漏斗状排列，表明发表性偏倚对本研究的影响较小。

接受EGFR-TKI治疗的12篇文献中，HR大部分分布在0.44至1.95之间；未接受EGFR-TKI治疗的8篇文献中，HR大部分集中在0.52至2.0之间，分别剔除HR超过2.0的两篇文献后所得的合并HR值分别为0.8（95%CI: 0.66-0.96）和1.09（95%CI: 0.94-1.26），与未剔除之前类似。另外，在两组中分别剔除实验方法为RT-PCR的文献后获得的合并HR分别为0.8（95%CI: 0.66-0.97）和1.06（95%CI: 0.91-1.24）；以及剔除研究对象为I-IIIa的两篇文献后获得的合并HR分别为0.8（95%CI: 0.66-0.96）和1.01（95%CI: 0.85-1.20），结果与未剔除之前均类似。

图 1 meta分析结果

A：曾接受EGFR-TKI治疗患者扩增阳性与阴性预后的比较；B：曾接受EGFR-TKI治疗的欧美患者扩增阳性与阴性预后的比较；C：未接受EGFRTKI治疗的亚洲患者扩增阳性与阴性预后的比较。

Fig 1 Meta-analysis of studies assessing the prognostic and predictive value of EGFR gene amplification in NSCLC

A: Forest plot comparing positive with negative amplification for patients receiving EGFR-TKI; B: Forest plot comparing positive with negative amplification for Caucasia patients receiving EGFR-TKI; C: Forest plot comparing positive with negative amplification for Asia patients without receiving EGFR-TKI.

图 2 漏斗图

A:曾接受EGFR-TKI治疗的12项研究的漏斗图；B:未接受EGFR-TKI治疗的8项研究的漏斗图

Fig 2 Funnel plot by EGFR-TKI treatment

A: The funnel plot of twelve studies with the included patients receiving EGFR-TKI; B: The funnel plot of eight studies with the included patients not receiving EGFRTKI.

3 讨论

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EGFR信号传导通路的激活是肿瘤细胞增殖、活化的主要途径之一，阻断该通路可以抑制肿瘤细胞的生长。基础和临床研究显示EGFR-TKI具有明显的抗肿瘤作用，尤其对于存在EGFR18-21外显子突变的患者缓解率和生存的改善更加明显[1,2]。然而，在临床上并不是所有的突变患者都有效，因此需要结合其它预后因子进行优势人群的筛选。越来越多的研究显示，EGFR基因扩增可能是一个有价值的预测和预后因子[7-10,12,16]。过去大部分研究多采用PCR的方法进行EGFR基因的半定量测定[11,17]，近年来，随着FISH技术的发展和成熟，该方法已成为检测EGFR基因扩增的金标准[22]，从而在方法学上达到了统一。但是所得的结论却不尽一致，部分研究显示EGFR基因扩增阳性的患者预后较差，但若服用EGFR-TKI，生存期可以获得改善。但大部分研究并未得出阳性的结果，甚至为相反的结论。而且东、欧美人种间EGFR基因扩增的预测价值亦不尽相同。目前，国内外尚缺乏大样本的探讨EGFR基因扩增对EGFR-TKI疗效预测和非小细胞肺癌预后影响的研究以及相关的荟萃分析，因此我们中心进行了该项meta分析。

由于接受EGFR-TKI治疗可能对生存产生明显的影响，所以将所入选的可评价文献按照是否接受EGFR-TKI治疗分别进行综合分析。HR获得方式不同的各研究间文献质量存在差异，可能与各文献HR的提供方式也是文献质量的评分标准之一有关。但是在获得阳性结论和阴性结论的研究间文献质量没有差异，这也在一定程度上保证了该meta分析的可行性。经过HR合并，接受EGFR-TKI治疗的患者中，EGFR基因扩增阳性比阴性患者的死亡风险更低，而这种现象在未接受EGFR-TKI的患者中未出现。进一步的分层分析显示，无论是否接受EGFR-TKI治疗，东欧美人种间的差异是存在的。EGFR基因扩增的欧美人接受EGFR-TKI治疗后生存期延长，而对于接受EGFR-TKI的亚洲人来说疗效预测作用不明显，提示EGFR基因扩增在欧美人中可以作为TKI治疗疗效的预测指标。然而，近来部分研究显示EGFR基因扩增对TKI疗效的预测作用可能是由于扩增的患者中相当一部分存在EGFR突变，而影响TKI疗效的真正因素可能是EGFR突变，而非扩增，这一论断尚未得到广泛的证实，但可能会在一定程度上影响本次meta分析的可信性。另外，本研究同时对未接受EGFR-TKI治疗的NSCLC患者进行了分析，发现在亚洲人种中，EGFR基因扩增可能是预后差的指标。但是纳入的亚洲研究仅有两项，故尚难以明确EGFR基因扩增在NSCLC患者中预后的作用，尚需要开展更多的针对亚洲人的研究证实。

为了避免分析的偏倚，我们进行了敏感性分析。剔除HR值偏高的文献后所获得HR结论较剔除前变化不明显。另外，由于实验方法和研究对象的分期不同亦可能导致结论的偏倚，所以我们将采用RT-PCR法的文献和分期为I-IIIa的研究分别剔除后再进行HR合并，所得的结论亦未发生明显变化。所以，该meta分析所得结论的稳定性较好。

发表偏倚也是可能导致结论出现偏差的原因之一，在排除的文献中有两篇因未提供生存曲线或Log-rank P值而无法获得HR，虽然这两篇研究的结论均是阴性，但亦可能对最终的结论产生影响。另外，由于阴性结论的研究发表频率较低，而本研究仅纳入了正式发表的文献，所以可能存在一定的发表偏倚。但从漏斗图看，大部分研究呈漏斗状排列，表明发表性偏倚对本研究的影响较小。

综上所述，EGFR基因扩增在欧美人中可能是EGFRTKI治疗的阳性疗效预测指标，但对于亚洲人预测意义不明显。另外，在未接受EGFR-TKI治疗的亚洲人中，EGFR基因扩增阳性者预后较差。然而由于入选文献质量所限，该结论尚需进行大规模的、前瞻性的随机对照研究加以证实。

参考文献

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